Genetisch onderzoek kijkt naar de genetische oorzaken en risicofactoren die bijdragen aan de ontwikkeling van epilepsie. Voor bepaalde genetische mutaties zijn er nu al heel gerichte behandelingen. Maar: een middel dat bij de ene genmutatie helpt, werkt weer niet bij de andere. Een beter begrip van de verschillende genetische factoren van epilepsie maakt een persoonsgerichte behandeling mogelijk. De onderzoekers ontwikkelen niet alleen nieuwe genetische behandelingen met behulp van experimentele laboratoriumtechnieken, ze kijken ook naar de directe toepassingsmogelijkheden van behandelingen met een specifiek genetisch aangrijpingspunt.

Predictiemodellen helpen om te voorspellen wie epilepsie krijgt en wat het effect van behandeling kan zijn. Bij het voorspellen van de diagnose epilepsie of de effecten van epilepsiebehandeling werden altijd groepsgemiddelden gebruikt, maar artsen willen steeds vaker voor elke patiënt een geïndividualiseerde voorspelling kunnen doen. Hier werken de onderzoekers van dit project naartoe door data van grote groepen patiënten te verzamelen en samen te analyseren.

Een derde onderzoeksgebied is de epilepsiechirurgie. Hierbij wordt in de hersenen gezocht naar de bron van de epileptische aanvallen. Als dit stukje hersenweefsel gemist kan worden, wordt het verwijderd met een operatie. De voorbereiding die nodig is voor zo’n operatie is tijdrovend en gaat gepaard met veel aanvullende en soms belastende testen. Belangrijke doelen van het onderzoeksprogramma ‘Precisiegeneeskunde bij epilepsie’ zijn: beter voorspellen wat het effect van zo’n operatie per patiënt zal zijn en het evaluatietraject vóór de operatie verbeteren.

• Identificatie van genetische modificatoren van ernstige kinder-epilepsie. Het Dravet syndroom veroorzaakt een pathogene mutatie in SCN1A een ernstige vorm van kinder-epilepsie. De verschillende patiënten laten echter een grote variatie in ernst van de ziekte zien. Met de klinische en genetische gegevens van een groot cohort van Dravet patiënten kon meerdere biomarkers gevonden worden die correleren met de ernst van de ziekte. de Lange, Koudijs, van ’t Slot, Gunning et al. Epilepsia 2018; 59:690-703. de Lange, Gunning, Sonsma, van Gemert et al. Epilepsia 2018; 59: 1154-1165.

• * Genoom-wijd onderzoek naar de genetische gevoeligheidsfactoren voor veelvoorkomende epilepsie. In samenwerking met het ‘ILAE consortium on CE’ is een genoomscan gedaan in een groot cohort van patiënten en controles. Er werden 16 genetische gevoeligheidsfactoren gevonden, waarvan een vijftal ook het biologische doelwit is van huidige anti-epileptische medicatie. De studie impliceerde ook verschillende biologische mechanismen die kunnen leiden tot epilepsie. Tenslotte werd de genetische data gebruikt om overlap met andere neuropsychiatrische aandoeningen in kaart te brengen. International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. Nat Commun. 2018;9(1):5269. Stevelink, Pangilinan, Jansen et al. Mol Genet Metab Rep. 2019;21:100518. Brainstorm Consortium. Science 2018; 360(6395).

• * Nieuwe medicijnen en genmodificatie therapie voor ernstige kinder-epilepsie. Bij de meeste mono-genetische vormen van epilepsie veroorzaakt de mutatie te lage expressie van het gen. In een zebravismodel van Dravet syndroom, en in cel-culturen zoeken wij naar nieuwe stoffen, en ontwerpen wij gen-modificerende therapieen die het gezonde gen met hoge specificiteit kunnen activereren, waardoor de expressie weer normaal wordt. Weuring, Singh, Volkers et al. PLOS One 2020; accepted for publication; preprint: bioRxiv 675082; doi: https://doi.org/10.1101/675082.

• Predictiemodel voor de diagnose epilepsie. Met de klinische gegevens en de EEG uitslag van kinderen met een of meerdere eerste aanvallen die een first seizure clinic bezochten, kon een betrouwbaar model worden ontwikkeld en extern gevalideerd, om de kans op een uiteindelijke diagnose epilepsie op individuele basis te berekenen. Van Diessen, Lamberink, Otte et al. Pediatrics 2018;142(6):e20180931

• Predictiemodel voor de kans op aanvallen na medicatieafbouw. Op basis van de gegevens die over 1769 aanvalsvrije patiënten retrospectief uit 10 studies werden verzameld, kon een IPD (individual participant data) meta-analyse worden verricht, waarmee een betrouwbaar predictiemodel voor het berekenen van de kans op een aanvalsrecidief na medicatie-onttrekking werd ontwikkeld. Lamberink, Otte, Geerts et al. Lancet Neurol 2017;16:523-531

• Predictiemodel voor recidief aanvallen na postoperatieve medicatie-onttrekking. Uit de gegevens van 766 kinderen die in Europa epilepsiechirurgie ondergingen en bij wie besloten werd de antiepileptica na de operatie af te bouwen, berekenden we een model om de kans op recidief aanvallen en uiteindelijke aanvalsvrijheid te berekenen per individu. Lamberink, Boshuisen, Otte, et al. Epilepsia 2018;59:e28-e33

• Evolutie van kinder-epilepsiechirurgie (kandidaten) over de afgelopen decennia. Een analyse van het Utrechtse kinderepilepsiechirurgie cohort tussen 1990 en 2011 toont een toenemende complexiteit van indicaties en aanvullend onderzoek, bij een gelijkblijvende hoge mate van aanvalsvrijheid en toename van medicatie-vrijheid. Lamberink, Boshuisen, van Rijen et al. Epilepsia 2015;56:717-725

• Peroperatieve “tailoring” van epilepsiechirurgie m.b.v. HFO’s. Als “fast ripples” (een vorm van hoge-frequentie oscillatie’s, HFO’s) na resectie van het vermeende epileptogene gebied tijdens epilepsiechirurgie persisteren, is de aanvalsuitkomst van de operatie ongunstig. HFO’s zijn een goeie biomarker voor peroperatieve tailoring van de resectie. van ’t Klooster, van Klink, Zwiephenning et al. Ann Neurol 2017;81:664-676

• Vroeg afbouwen van anti-epileptica na kinderepilepsiechirurgie is veilig. Een retrospectieve analyse van medicatie-beleid en aanvalsuitkomst van 766 kinderen die in 15 Europese centra waren geopereerd toonde aan dat vroeger afbouwen van medicatie geen negatieve invloed heeft op uiteindelijke aanvalsvrijheid. Wereldwijd is het AED afbouw beleid sinds deze studie veranderd. Boshuisen, Arzimanoglou, Cross et al. Lancet Neurol 2012:11:784-791

• 7 tesla MRI heeft toegevoegde waarde bij prechirurgische evaluatie. In een serie van 40 epilepsiechirurgie kandidaten toonde 7T MRI bij 23% een epileptogene afwijking die niet gezien was bij lager-veld MRI (1.5 of 3T). 7T MRI is van toegevoegde waarde bij de verdenking op MRI-negatieve focale corticale dysplasie. Veersema, Ferrier, van Eijsden et al. Epilepsia Open 2017;2:162-171

• Diagnostische accuratesse van interictale bronlokalisatie. Een systematic review, in samenwerking met het E-PILEPSY (EpiCARE) consortium, analyseerde de sensitiviteit en specificiteit van interictale bronlokalisatie met MEG of EEG in de prechirurgische evaluatie. Mouthaan, Rados, Boon et al. Clin Neurophysiol 2019;130:845-855

• *Epilepsiechirurgie bij genetische epilepsie. Een systematisch literatuur review over patiënten met genetische oorzaken van epilepsie die chirurgie ondergingen, toonde grote verschillen in postoperatieve uitkomst tussen patiënten met mutaties in kanaal- of synapsgenen, en met mutaties in mTOR-gerelateerde genen. Stevelink, Sanders, Tuinman et al. Epileptic Disord 2018;20:99-115

• *Genetisch onderzoek bij epilepsiechirurgie kandidaten. Van de 2385 patiënten die in het UMCU tussen 1990 en 2016 voor chirurgie werden geëvalueerd werd onderzocht of, wanneer, en met welk resultaat, genetisch onderzoek werd verricht, en in hoeverre dit invloed gehad heeft – of zou hebben kunnen hebben – op de chirurgische uitkomst. Sanders, Lemmens, Jansen et al. Epilepsia Open 2019;4:609-617